Гайдлайн по диагностики целиакии Европейского Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) от 2020 года (тезисы).

Данный гайдлайн — обновление документа ESPGHAN от 2012.

Документ касается только диагностики. Если вам необходимо более подробное освещение других аспектов целиакии, то рекомендую мой ранний пост https://konobeitsev-md.ru/obnovlenie-rekomendacii-po-celiakii/ и его продолжения.

Эксперты обобщили новые данные по диагностики и опубликовали итоги в виде ответов на 10 ключевых вопросов диагностики.

Вопрос 1. Есть ли отличия в распространенности целиакии у детей с  запорами, болями в животе, признаками раздраженного кишечника, диспепсией, мальабсорбцией, железодефицитной анемией и афтозным стоматитом по сравнению с общей популяцией?

Для анализа выбраны результаты 13 релевантных исследований.

Итог:

Широкий спектр симптомов и признаков отмечен у пациентов при постановке диагноза целиакии.

Классические симптомы мальабсорбции кажутся более специфичными и включают в себя хроническую диарею, потерю массы, отставание в физическом развитии.

Относительно менее специфичных симптомов: есть доказательства, что у пациентов с СРК c диареей, железодефицитной анемией, хроническими запорами и дефектами эмали повышен риск целиакии. Для установления связи с другими неспецифическими гастроинтестинальными симптомами типа абдоминальных болей, диспепсии, вздутия данных недостаточно.

Эксперты рекомендуют обследование детей на целиакию при  следующих проблемах:

  • Гастроинтестинальные
    • хроническая или интермиттирующая диарея (частый симптом)
    • хронические запоры, не отвечающие на стандартную терапию
    • хронические абдоминальные боли
    • увеличенный растянутый живот (частый симптом)
    • периодическая тошнота и рвоты
  • Экстраинтестинальные
    • потеря массы, отставание в физическом развитии (частый симптом)
    • отложенный пубертат, аменорея
    • раздражительность, утомляемость
    • нейропатии
    • артриты/артралгии
    • хроническая железодефицитная анемия
    • снижение минерализации костей (остеопения/остеопороз), повторные переломы
    • повторные афтозные стоматиты
    • герпетиформный дерматит
    • дефекты зубной эмали 
    • отклонения в печеночных пробах
  • Специфические состояния
    • дети первой линии родства пациентов с целиакией
    • аутоиммунные состояния — сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит
    • синдром Дауна, синдром тернера
    • синдром Вильямса-Бойрена

Вопрос 2: Насколько определение HLA   DQ2 и DQ8 добавляет точности диагнозу целиакии?

Рекомендации от 2012 года по безбиопсийному подходу к постановке диагноза целиакии включали тестирование на HLA вместе с высоким уровнем антител к тканевой трансглютаминазе и положительными антителами к эндомизию IgA.

В некоторых публикациях это называли даже «тройным тестом», что как бы предполагало определение всех трех тестов из одного образца крови, что не соответствовало гайдлайну. Рекомендации предполагали, что HLA тестирование придаёт дополнительную точность диагнозу, так как при отрицательном результате целиакия исключается.

При этом HLA  тест не везде доступен и часто дорог, так что, если он не улучшает точность безбиопсийной диагностики, он должен быть исключён.

Было проанализировано несколько проспективных и ретроспективных исследований хорошего качества и выявлено, что при высоком титре антител практически всегда находятся и соответствующие HLA типы.

Очень редко пациенты были отрицательны по DQ2 и DQ8 гетеродимерам, но оказались гетерозиготами по 0202 HLA-DQB1, то есть все равно носителями гена предрасположенности к целиакии.

Итог:

HLA-типирование не добавляет точности диагнозу, если другие критерии диагностики целиакии выполнены.

Тестирование на HLA может быть полезно в определённых ситуациях.

Если аллели риска не выявлены, целиакия маловероятна.

Эксперты рекомендуют, что HLA-типирование не требуется для пациентов с положительными антителами к тканевой трансглютаминазе IgA (TGA-IgA), если они подкреплены соответствующей биопсией, или увеличены в 10 и более раз + также есть положительные антитела к эндомизию IgA. Если пациент негативен на HLA DQ2 и DQ8, то риск целиакии очень мал, в то время как положительный результат не подтверждает диагноз.


Вопрос 3. Насколько алгоритм постановки диагноза без биопсии у пациентов с симптоматикой работает у пациентов без симптоматики?

Пациенты без симптоматики обычно выявляются при скринингах, например, в группах высокого риска.

Итог:

Имеющиеся исследования предполагают, что безбиопсийный подход к диагностике целиакии может быть одобрен и для асимптоматичных пациентов.  Но при этом надо учитывать, что у них положительная предсказательная ценность высокого уровня антител к тканевой трансглютаминазе меньше, чем у пациентов с симптомами.

Эксперты дают условную рекомендацию на основании имеющихся данных, что целиакия может быть выставлена у асимптоматичных пациентов на основании тех же критериев, что и у пациентов с симптомами. Они рекомендуют, чтобы решение о необходимости биопсии было принято с учетом диагностических обстоятельств с участием родителей и, если возможно, ребенка.


Вопрос 4. Какие серологические тесты наиболее пригодны для диагностики целиакии?

Проанализировано 18 исследований, оценивающих разные серологические тесты — антитела к тканевой трансглютаминазе IgA (TGA-IgA), антитела к деамидированным пептидам глиадина IgG, антитела к эндомизию IgA.

Итог:

Три вида серологических тестов на целиакию  показали разную ценность, но TGA-IgA показали наилучшую пригодность.

Эксперты рекомендуют у лиц с нормальным для возраста уровнем IgA  в сыворотке (не менее положенного по возрасту или не менее 0.2 г/л для возраста три года и старше), использовать TGA-IgA как начальный тест для диагностики целиакии независимо от возраста.


Вопрос 5. Надо ли использовать более одного серологического теста, и, если надо, то в какой последовательности?

Из найденных экспертами 107 исследований, 10 имели качество, достаточное для включения в финальный анализ.

В проспективных исследованиях, тест на антитела к деамидированным пептидам к глиадину (DGP) в части случаев был ложно положителен и стал причиной ненужных биопсий, а положительные  антитела к глиадину (AGA) часто (до трети младенцев с ранним введением глютена) были транзиторным феноменом и не предсказывали целиакию.

Ретроспективные исследования также не поддержали предположение, что добавление анти-DGP к анти-TGA-IgA, анти-TGA-IgG к анти-TGA-IgA, анти-AGA к анти- TGA-IgA повышает точность начального скрининга.

Итог:

Имеющиеся данные показывают, что добавление анти-DGP-IgG, анти-DGP-IgA и анти-AGA-IgA тестирования редко улучшают чувствительность после исключения пациентов с низким общим IgA.

Специфичность значительно снижается, особенно у детей младше 4 лет, у которых изолированное повышение антител к DGP и AGA — распространённый транзиторный феномен.

Эксперты рекомендуют   обследование на общий IgA и анти-TGA-IgA как начальное обследование у детей с подозрением на целиакию. У пациентов с низкий общим IgA, тесты с IgG антителами должны быть проведены как второй этап обследования. Тестирование на антитела к эндомизию, деамидированным пептидам глиадина, антитела к глиадину как начальный скрининг не рекомендуются.


Вопрос 6. Какая степень увеличения титра антител к TGA-IgA может быть использована для безопасной постановки диагноза целиакии без биопсии (с положительной предсказательной  ценностью более 95%)?

Как известно, более высокие титры антител четко связаны с более выраженной атрофией ворсинок тонкой кишки при целиакии.

Экспертами проведен анализ 44 исследований, где положительная предсказательная ценность высоких уровней анти-TGA-IgA оценивалась относительно гистологических изменений.

Итог:

Высокий уровень анти- TGA-IgA равно или более 10 показателей верхней границы нормы предсказывает наличие энтеропатии (гистология по Marsh 2/3) и должен использоваться как критерий для диагностики целиакии без биопсии.

Из-за вариабельности разных тестов в  разных лабораториях надежность позитивных анти- TGA-IgA при уровне менее 10 верхней нормы или уровня анти-TGA-IgG недостаточна для диагностики целиакии без биопсии.

Для диагностики целиакии без биопсии эксперты рекомендуют обязательное повышение анти- TGA-IgA в 10 и более раз от верхней границы нормы. Эксперты рекомендуют проводить дополнительную биопсию у пациентов с дефицитом общего IgA (менее положенного по возрасту или менее 0.2 г/л для возраста три года и старше) и положительными анти- TGA-IgG.


Вопрос 7. Необходимо ли определение антител к эндомизию (EMA-IgA) для диагностики целиакии без биопсии?

Рекомендации по диагностики целиакии без биопсии основаны на высоком уровне EMA-IgA из второго образца сыворотки, взятой отдельно у пациента на глютен-содержащей диете. Это сделано для того, чтобы исключить случайную путаницу образцов крови или технические ошибки, а также  подтвердить целиакийную аутоиммунность еще одним тестом с высокой специфичностью.

EMA   — антитела к антигену трансглютаминазы 2 (TG2), находящемуся в эндомизии.  Тест на EMA основан на непрямой иммунофлюоресценции и использует биологические ткани пищевода обезьян или пуповины человека. Тест считается положительным, если разведение 1:5 и выше показывает видимое помутнение. Этот тест зависит от субъективной интерпретации (особенно при низких титрах) и имеет высокую межлабораторную вариабельность.

Также этот тест более дорогой и требует больше времени для проведения, чем определение TGA-IgA .

Группой экспертов были проанализированы данные 10 исследований по этой теме.

Итог:

Высокий уровень TGA-IgA (равно или более 10 от верхней границы нормы) очень редок у детей с нормальной гистопатологией, а положительный тест на EMA-IgA дополнительно уменьшает вероятность ложноположительных результатов.

Эксперты рекомендуют, что у детей с высоким TGA (равно и более 10 от верхней границы нормы) при условии согласия пациента или его родителей на диагностику без биопсии, будет достаточно положительного теста на антитела к эндомизию EMA-IgA из второго образца сыворотки для подтверждения диагноза.


Вопрос 8. В чем проявляется вариабельность оценки гистологических результатов биопсии из дуоденум и луковицы при диагностики целиакии? Какая степень изменений считается нелеченной целиакией? Насколько биопсия из луковицы увеличивает частоту обнаружения целиакии? Нуждается ли клиническая практика в референсном патоморфологе?

Сейчас морфологические изменения при целиакии оцениваются по степеням согласно имеющимся классификациям, чаще всего по классификации Marsh-Oberhuber. Правильная ориентация  образцов и правильные срезы критически необходимы для интерпретации морфологии.

Соотношение длины ворсинок и глубины крипт менее 2 в нескольких частях хотя бы одного из биоптатов дуоденум при правильной ориентации образца необходимо для диагностики целиакии. Иногда отмечаются разногласия относительно оценки биоптатов между разными специалистами. Так, в одном из исследований частота несогласия относительно наличия признаков целиакии в биоптате между разными специалистами доходило до 7%.

Некоторые специалисты были склонны давать больше положительных на наличие целиакии заключений даже при плохих по качеству образцах тканей вместо того, что затребовать адекватные образцы.

В последние годы, помимо биоптатов из дистальной части дуоденум, также стало стандартной рекомендация брать биоптаты из луковицы. Данные мультицентровых исследований подтверждают, что иногда гистологические изменения могут быть только в биоптатах из луковицы.

Итог:

Вариабельность выраженности гистопатологических нарушений в тонкой кишке велика, поэтому гистология не может быть единственным референсным стандартным методом. Более высокая частота подтверждения целиакии достигается большим количеством образцов из дуоденум, при этом хотя бы один должен быть взят из луковицы. Чтение гистологии может быть улучшено использованием валидизированных стандартных операционных процедур (SOP). Биоптаты плохого качества или плохо ориентированные не должны использоваться для подтверждения целиакии.

Минимум 4 биопсии из дуоденум и минимум одна из луковицы, проведенные на фоне употребления пациентом глютена, должны быть взяты на гистологию. Оценка должна проводится с правильно ориентированных биоптатов. Соотношение длины ворсинок и глубины крипт менее 2 говорит о повреждении слизистых. При противоречивых результатах биопсии и серологических тестов повторная нарезка биоптатов и/или второе мнение от опытного патоморфолога должны быть представлены.


Вопрос 9. Действительно ли стадия Marsh 1 (только повышение количества интраэпителиальных лимфоцитов) по сравнению со стадией Marsh 0 влияет на долговременный прогноз вероятности целиакии у детей с целиакийной аутоиммуностью (положительные TGA или EMA)?

Классификация Marsh основана на стадиях, отражающих степени ремоделирования слизистой. Стадия Marsh 1 в большинстве случаев не ассоциирована с обнаружением целиакийной аутоиммуности (TGA-IgA или EMA) и в этих случаях не связана с целиакией. Если стадия Marsh 1 обнаруживается у серопозитивных людей (так называемая «потенциальная целиакия»), особенно у тех, кто имеет умеренно высокие титры TGA-IgA, возникает уже вопрос, насколько этого достаточно для постановки диагноза.

Был проведен анализ 6 работ по этой теме.

У детей переход потенциальной целиакии в реальную целиакию отмечался в 33-100% случаях. Другие возможные исходы: сохранение серопозитивности (повышенных антител) на фоне сохранения нормальной слизистой кишечника, периодическая или стойкая сероконверсия (исчезновение антител).

Никаких специфических исследований относительно того, насколько первая или нулевая стадия по Marsh влияет на исход, нет.

Дети с потенциальной целиакией уже могут иметь определенные отклонения, например, железодефицитную анемию.

Частота пациентов с такими симптомами была от 27% до 100%.

Частота положительного ответа на безглютеновую диету варьировалась от 27% до 100%, хотя исключить плацебо-эффект при субъективных симптомах невозможно.

В зависимости от тяжести симптомов  и после исключения других причин, таким детям может быть рекомендована безглютеновая диета с согласия их родителей. Особое внимание должно быть направлено на клиническое наблюдение за детьми и серологические тесты в динамике.   

Итог:

Термин «потенциальная целиакия» используется у лиц с положительными титрами TGA-IgA и  EMA + отсутствующими или минимальными гистологическим изменениями. Причинами для возникновения такой ситуации, между тем, могут быть низкая нагрузка глютеном перед забором биопсии, ошибки маркировки образцов, неправильная ориентация биоптатов перед оценкой —  разные ситуации, ведущие к неправильной постановке диагноза потенциальной целиакии вместо настоящей целиакии. Гистологических изменений в стадии Marsh 1 недостаточно для постановки диагноза целиакии, но некоторые наблюдения показывают, что случаи потенциальной целиакии со стадией Marsh 1 имеют большую вероятность развиться до атрофии ворсин по сравнению со стадией Marsh 0.

Эксперты рекомендуют перед установлением диагноза «Потенциальная целиакия» проверить нагрузку глютеном и правильность ориентации биоптатов. После выставления потенциальная целиакия требует клинического и лабораторного наблюдения (серология, повторная биопсия) для мониторирования возможной эволюции в атрофию ворсинок кишки.


Вопрос 10. Насколько часто пропускаются другие клинически важные диагнозы при подходе без эндоскопии с биопсией?

Когда целиакия диагностируется через эндоскопию, возможно обнаружение других состояний, которые в ином случае могли быть остаться ненайденными.

Это могут быть случайные находки, которые с одинаковой частотой встречаются у людей с подозрением на целиакию и без подозрения.

Или это могут быть состояния, которые действительно чаще встречаются у людей с целиакией, но не излечиваются безглютеновой диетой.

В идеале, для уточнения риска пропустить другие болезни при безбиопсийном подходе, надо знать распространенность этих болезней у лиц без подозрения на целиакию.

Оценивались результаты 6 исследований, из которых 5 были ретроспективными.

Обсуждались взаимосвязи с геликобактерной инфекцией, дуоденитами, эзофагитами, включая эозинофильные.

Итог:

Нет данных для поддержки предположения, что безбиопсийный подход способствует пропуску  релевантной патологии.

Эксперты считают, что решение об исключении из диагностики целиакии эндоскопии с биопсией может быть принято без принятия во внимание возможности пропустить другую патологию. 


Алгоритм в виде схемы



342 просмотров всего, 18 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *