Диагностические дилеммы целиакии

Перевел некоторое время назад статью, которая неплохо обобщает современное состояние дел по теме.
Оригинал (нужна бесплатная регистрация)
Diagnostic Dilemmas in Celiac Disease


Целиакия — это иммуно-опосредованное системное заболевание, запускаемое пищевым глютеном у генетически предрасположенных лиц. Типичные результаты воздействия пищевого глютена на желудочно-кишечный тракт — воспаление слизистой тонкой кишки, атрофия ворсинок и гиперплазия крипт. Клиничеcкие проявления целиакии весьма вариабельны, что приводит к недостаточному выявлению патологии. Нелеченная целиакия вызывает многочисленные серьёзные медицинские осложнения, негативно влияет на психосоциальное благополучие и качество жизни.
Текущая модель диагностики целиакии построена на сочетании клинических данных, положительных серологических тестов, диагностической дуоденальной биопсии и наличия HLA-DQ2 и -DQ8 гаплотипов. Гайдлайны настоятельно рекомендуют, чтобы пациент находился на глютен-содержащей диете на момент проведения тестов. Но по количеству и длительности приема глютена четких доказательных данных недостаточно. Большинство рекомендации указывают на минимум 6 недель приема глютена в количестве минимум 4 кусочков хлеба (приблизительно 6 г глютена) в день для взрослых. Между тем, даже регулярное употребление 50 мг глютена в день уже провоцирует повреждение слизистой.
Серологические тесты рекомендуются как обследование первой линии при подозрение на целиакию. При заболевании дезаминирование глютена тканевой трансглютаминазой в собственной пластинке слизистой тонкой кишки обеспечивает презентацию глютеновых пептитов (глиадин в пшенице, секалин в ржи и хордеин в ячмене) HLA-DQ2 и HLA-DQ8 дендритными клетками для местных CD4+ клеток. Доступные серологичекие тесты включают определение аутоантител (антитела к тканевой трансглютаминазе (tTG) и антитела к эндомизию (EMA)) и антитела к антигенному глиадиновому компоненту пищевого глютена — антитела к глиадину (AGA) и антитела к дезамидированному глиадину (DGP). Наиболее широко используемые Ig A antitTG – имеют наивысшую чувствительность, хотя antiDGP, использующие синтетические глиадиновые пептиды, имеют схожую диагностичесую точность. Традиционно использовавшиеся антиглиадиновые антитела AGA имеют низкую точность, большое количество ложноположительных результатов и в последнее время не рекомендуются для начального диагностического обследования.

Межлабораторные и региональные вариации индивидуальных тестов осложняют интерпретацию серологии. Так различные поколения anti-tTG тестов имеют разную точность. В связи с отсутствием международных стандартов результаты нельзя выразить в абсолютной концентрации иммуноглобулинов.
Общий уровень Ig A должен быть измерен при тестировании. Селективный дефицит Ig A встречается при целикии в 10-16 раз чаще, чем в популяции, и такие пациенты могут демонстрировать отрицательные результаты тестов при помощи Ig A антител. В таких ситуациях тестирование при помощи DGP IgG антител, tTG IgG антител и EMA IgG антител должно быть проведено.
Гистология дуоденум остается важным компонентом обследования при целиакии. Несколько биопсий должны быть быть взяты из первой, второй и третей части дуоденум. Оптимальное количество биоптатов продолжает обсуждаться, но чаще всего в литературе советуется от 4 до 6 биоптатов. При использовании 2-3 биоптатов диагностическая точность снижается до 90-95 %. Возможно, дополнительные биоптаты из луковицы дуоденум повышают вероятность выявления атрофии ворсинок на 9-13 %. Учитывая очаговость поражения ворсинок, эндоскопия высокого разрешения может быть использована для улучшения результатов.
Отклонения в биоптатах классифицируются по системе Marsh–Oberhuber с разделением на пять уровней морфологических нарушений в соответствии со степеью атрофии ворсинок, гиперплазии крипт и интраэпителиального лимфацитоза. Упрощенная классификация выделяет три степени: A – неатрофическая; В1 ― атрофия, соотношение ворсинки/крипты менее 3:1; В2 ― атрофия, ворсинки не определяются и количество интраэпителиальных лимфоцитов более 25/100 энтероцитов. Упрощенная классификация имеет лучшую воспроизводимость, чем система Marsh–Oberhuber.

HLA типирование.

Тестирование на HLA-DQ2 и -DQ8 полезно при подозрение на целиакию, так как практически все пациенты с целиакией имеют специфический HLA фон: 95 % пациентов имеют DQ2 гаплотип HLA-DQ2.5:DQA1*05:01/DQB1*02:01 или HLA-DQ2.2:DQA1*02:01/DQB1*02:02, и почти все оставшиеся 5% имеют DQ8 гаплотип DQA1*03:01/DQB1*03:02. В соответствии с этим отсутствие HLA DQ2/DQ8 гаплотипов исключает диагноз целиакии, что особенно полезно, когда данные серологии и биопсии противоречивы., причем результаты CD типирования не зависят от наличия глютена в диете. С другой стороны большая распространенность этих генов в популяции (около 40 %) ограничивает ценность их обнаружения тем, что наличие определенного генотипа
Диагностический алгоритм, комбинирующий серологию, гистологию и HLA типирование.
Показаниями к биопсии могут быть как клинические показания, так и позитивная серология. При позитивной серологии рекомендуется биопсия для подтверждения диагноза. В группе низкого риска по целиакии негативная серология уменьшает вероятность целиакии до удовлетворительно низкого уровня и подтверждающая биопсия не рекомендуется. Если у пациента типичная клиника или клинический риск целиакии высок (см. ниже), негативная серология не исключает диагноз и биопсия необходима.

Пациенты с высоким риском целиакии:

• Типичные клинические симптомы (диарея, потеря веса, вздутие живота) +
• Семейная история болезни Крона
• Герпетиформный дерматит
• Железодефицитная анемия
• Селективный дефицит Ig A
• Сахарный диабет первого типа
• Аутоиммунная патология щитовидной железы
• Аутоиммунная патология печени
• Синдромы Дауна, Вильяма и Тернера
Отсутствие HLA генотипов практически исключает целиакию.

Скрининг.

Несмотря на общепринятый взгляд на пользу своевременного выявления больных, исследования не поддерживают популяционный скрининг на целиакию. Скрининг на целиакию должен отделяться от обследования пациентов со стертой симптоматикой, у которых серологическое обследование широко используется. Обзор необычных клинических проявлений и ассоциаций представлен ниже. Хотя анти tTG и анти EMA обследования имеют высокие чувствительность и специфичность, распространенность болезни в популяции всего около 1 %., соответственно положительная предсказательная ценность этих анализов для общей популяции низка. Кроме того, польза от скрининга будет зависеть последующей приверженности пациента к лечению. Также неясно, какую пользу бессимптомным пациентам с целиакией принесет безглютеновая диета. Таким образом, текущие гайдлайны не пропагандируют популяционный скрининг на целиакию среди бессимптомных пациентов со средним риском по целиакии.
В противоположность этому предлагается скрининг на целиакию среди определенных групп населения. Родственники пациентов с целиакией имеют повышенный риск целиакии. Максимальный риск у монозиготных близнецов (75%) и родственников первой степени родства с минимум двумя пораженными сиблингами (17%). Риск среди родственников первой линии родства варьируется от 5 до 11%. Таким образом, обследовании родственников первой линии родства, даже асимптоматичных, приветствуется.
Серология позитивная, биопсия негативная.
Некоторые пациенты имеют позитивную серологию, но нормальные показатели биопсии тонкой кишки. Причины включают ложнопозитивную серологию, ложнонегативную биопсию, потенциальную целиакию, латентную целиакию и развивающуюся концепцию нецелиакийной глютеновой непереносимости.
Серология негативная, биопсия позитивная.
Ложнопозитивные результаты анти tTG редки (около 10%), при этом типичны низкие титры и они чаще встречались при использовании старых наборов с нечеловеческими tTG антигенами. Ложнонегативная гистология редка и может быть связана с неадекватным забором биоптата при очаговом поражении, преждевременным началом безглютеновой диеты и пропуском малых гистологических аномалий. Пересмотр биоптатов морфологом, специализирующемся на гастропатологии, показан при сохранении клинического подозрения на целиакию. Если после учета данных условий, расхождение между серологией и гистологией сохраняется, показано HLA типирование. При наличии типичных для целиакии генотипов повторноые серология и гистология должны быть проведены через 6 недель нахождения на глютенсодержащей диете.

Потенциальная и латентная целиакия.

Уже ясно, что некоторые люди с генетически детерминированной глютеновой непереносимостью не развивают или развивают минимальные изменения слизистой тонкой кишки. Потенциальной целиакией обозначают ситуацию при которой находятся серологические признаки при нормальном или слегка повышенном уровне интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой дуоденум при обычной диете, а в дальнейшем развиваются симптомы и гистологические нарушения, типичные для целиакии. К сожалению, термины потенциальная целиакия и латентная целиакия часто используются неправильно. По контрасту с потенциальной целиакией, термин латентная целиакия лучше использовать для тех пациентов, которые имели выставленный диагноз целиакии и предшествующие морфологические изменения в дуоденум, но которые оставались асимптоматичными и нормальной архитектурой ворсинок даже после введения глютена в диету; некоторые при длительном наблюдении могли давать клинические и гистологические рецидивы. Рекомендуется регулярный клинический мониторинг пациентов с латентной и потенциальной целиакией, хотя данных по периодичности и объему обследования при мониторинге недостаточно.

Нецелиакийная глютеновая непереносимость.

Людей, которые отказываются от употребления глютена больше чем людей с целиакией. Растет количество людей с симптомами, которые не подходят под критерии диагноза целиакия. Многие из них чувствуют себя лучше, придерживаясь безглютеновую диету. В раннем исследовании 94 взрослых пациентов, отмечавших симптоматику со стороны ЖКТ после употребления зерновых продуктов, 63% участников отмечали улучшение симтоматики на фоне безглютеновой диеты, хотя у них была исключена целиакия и аллергия на зерновые. Последующие исследования предположили наличие нецелиакийной глютеновой непереносимости (НГН) как самостоятельного клинического состояния, выставляемого на основании двойной слепой плацебо контролируемой пробы, проводимой у пациентов с СРК-подобной симптоматикой. В настоящее время НГН представляет собой собирательный термин, отражающий совокупность симптомов (вздутие, боли в животе, диарея), которые пациенты связывают с употреблением глютена.
Лица с НГН могут иметь уровень анти tTG выше, чем у здоровых людей. Кроме того, они могут иметь нормальное или минимально повышение уровня интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) у дуоденум. Согласно опубликованным данным около 60% пациентов с НГН имеют нормальную слизистую, а у 40% умеренное повышение ИЭЛ (степень 1 по MARCH). У пациентов с целиакией и степенью 1 по MARSH уровень ИЭЛ и отложения субэпителиальных анти tTG IgA выражены сильнее, чем у пациентов с НГН.
Консенсус, разработанный на основе мнения экспертов в 2012 году предложил новую номенклатуру заболеваний, связанных с глютеном: целикия, НГН и аллергия на пшеницу. Между тем, последнее исследование на 37 пациентах с синдромом раздраженной кишки (СРК) и ранее выставленной НГН показало, что добавление глютена к диете, основанной на плохоферментируемых плохоабсорбируемых короткоцепочечных углеводах, не провоцирует симптомов со стороны ЖКТ. В настоящее время нет специфичных диагностических маркеров НГН, и она остается диагнозом исключения после отрицательных тестов на целиакию и аллергию на пшеницу. Аллергия на пшеницу это аллергическая реакция 1 типа, которая проявляется ринитом, пищевой аллергией (гастроинтестинальная аллергия, крапивница, отеки Квинке, атопический дерматит) или контактной крапивницей, которая выставляется по результатам определения специфических IgE или кожных прик-тестов на пшеницу.
Хотя существует необходимость в дальнейших исследованиях по патогенезу, эпидемиологии и катамнезу, складывается впечатление, что НГН не имеет явной наследственной основы, не приводит к мальабсорбции или дефициту нутриентов и не ассоциировано с повышенным риском аутоиммунных заболеваний или онкологии. В связи со значительными отличиями в катамнезе и исходах между НГН и целиакией важно разграничить эти два состояния.

Хотя существует необходимость в дальнейших исследованиях по патогенезу, эпидемиологии и катамнезу, складывается впечатление, что НГН  не имеет явной наследственной основы, не приводит к мальабсорбции или дефициту нутриентов и не ассоциировано с повышенным риском аутоиммунных заболеваний или онкологии. В связи со значительными отличиями в катамнезе и исходах между НГН  и целиакией важно разграничить эти два состояния, так как правильный диагноз позволит давать рекомендации по мониторингу патологических изменений, строгости соблюдения безглютеновой диеты диеты, консультировать и тестировать родственников пациента.

Серология негативная, гистология позитивная.

Серонегативная целиакия представляет собой диагностическую проблему и выставляется (хотя и довольно редко) после последовательной интеграции клинических, генетических и гистологических признаков при отсутствии титра соответствующих антител. Серонегативная целиакия может возникать по следующим причинам:
1.     Селективный IgA дефицит приводит к ложнонегативному результату, если для диагностики используются IgA наборы.
2.     У 1% пациентов отмечается ложнонегативная серология даже при отсутствии селективного IgA дефицита.
3.     Серология менее чувствительна к стимуляции глютеном, чем состояние слизистой кишечника и возможно низкоглютеновая диета вызывает отрицательную серологию при измененной гистологии.
HLA-DQ2 and -DQ8 типирование ограничено полезно при подозрении на серонегативную целиакию, так как негативный результат практически исключает целиакию. Напротив, клиническое и гистологическое улучшение на фоне безглютеновой диеты является важным для подтверждения дианоза.

Другие причины атрофии ворсинок.

При негативной серологии необходимо рассматривать и другую этиологию атрофии ворсин – общевариабельный иммунодефицит, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, аутоиммунная энтеропатия, лямблиоз, кишечную лимфому, коллагенозныйколит, СПИД-энтеропатия, болезнь Крона, недостаточное питание, болезнь Уиппла, тропическая спру. Иммуносупрессоры, такие как метотрексат, микофенолата мофетил и азатиоприн, также вызывают атрофию ворсин. Описано 22 серонегативных пациента с обратным развитием атрофии после отмены антагониста рецепторов ангиотензина олмесатрана.
Ниже представлен список необходимого уточнения и обследования серонегативных пациентов с атрофией ворсин.
Уточнения по анамнезу:
История приема препаратов
o       Иммунодепрессанты
o       Олмесартан
·        История путешествий
·        История диетических изменений
Обследования:
o       HLA-DQ2 and -DQ8 типирование
o       Уровень сывороточных иммуноглобулинов
o       Анализ кала на лямблии и другие паразиты
o       Дыхательный тест для исключения избыточного бактериального роста
o       Обследование на ВИЧ
o       Колоноскопия с биопсией
o       Компьютерная томография с контрастированием

Обследование пациентов, уже находящихся на безглютеновой диете.

Люди могут выбирать жизнь без глютена до постановки диагноза целиакии по целому ряду причин – ожидаемая польза для здоровья, улучшение самочувствия и избавление от симптомов, невозможность своевременно получить медицинское заключение. Обследование на фоне безглютеновой диеты ведет к увеличению количества ложноотрицательных результатов, так как изменения в серологии и гистологии возникают при условии продленной стимуляции диетическим глютеном. Тестирование на целиакию у лиц, находящихся на диете, должно учитывать клиническую картину и особенности пациетна. При желании пациента провести тесты обследование начинают с серологии. При положительной серологии назначается биопсия тонкой кишки. Специфические серологические и гистологические изменения при целиакии не исчезают мгновенно при начале соблюдения диеты. Если диета соблюдается менее месяца отклонения часто сохраняются и могут быть использованы для постановки диагноза.
Если все-таки серология негативна, следующим тестом выбора является HLA типирование. Негативные тест ведет к прекращению обследования. Наличие определенного генотипа не является подтверждением диагноза. У таких пациентов далее золотым стандартом является провокация глютеном. Неподходящими пациентами для провокации считаются пациенты, которые развивали серьёзные симптомы при случайном употреблении глютена ранее.
Провокация обычно заключается в добавлении в питание 3 грамм глютена (соответствует двум кусочкам хлеба) в день на 2 недели. Как показало одно исследование 2 недели провокации приводят к обнаружению изменений, соответствующих MARCH 3 у 68 %, позитивной серологии (анти tTG или антитела к дезамидированному глиадину) у 50 % и либо позитивной гистологии, либо позитивной серологии – у 84 %.  Если первые две недели переносятся пациентом хорошо, провокация продлевается ёще на шесть недель (всего 8 недель), затем проводится биопсия. Насколько дополнительные 6 недель точно увеличивают чувствительность провокационной пробы неизвестно.  Серология оценивается также в конце провокационной пробы, а при отрицательном результате – повторяется через 2-6 недель. Причиной отложенной оценки уровня антител является тот факт, что уровень антител может расти и после окончания пробы.
Если человек отмечает явное клиническое улучшение на безглютеновой диете и намеревается оставаться на ней далее, обследование на целиакию является необязательным.

Однако, отграничить целиакию от других состояний, в том числе НГН, важно для оценки прогноза осложнений и мониторинга заболевания, соответственно пациент должен быть проинформирован о важности формального установления диагноза целиакии и о доступности необходимых для этого тестов.

Атипичные проявления целиакии.

Целиакия может давать широкий спектр различных клинических проявлений, обнаруживаться в любом возрасте, вовлекать многие органы и системы, а тяжесть может сильно варьироваться. Для уточнения возможных проявлений целиакии используются термины типичной, атипичной и скрытой (молчащей) целиакии. Термин скрытой целиакии подвергается критике, так как при последующем обследовании и изучении анамнеза и клиники часто все же находят небольшие отклонения. При атипичной целиакии в клинике преобладают внекишечные проявления, часто с минимальными проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. Как и при классической целиакии диагноз устанавливается по результатам серологии, дуоденальной биопсии и улучшению после начала соблюдения безглютеновой диеты.
Кожное проявление целиакии – это герпетиформный дерматит, зудящие высыпания на разгибательных поверхностях конечностей с характерными отложениями в коже IgA. Железодефицитная анемия распространена при целиакии и может быть единственным проявлением. Другими проявлениями могут быть необъяснимые задержки роста, отложенный пубертат, бесплодие, невынашивание, дефицит витаминов, необъяснимая утомляемость, калорийная и белковая недостаточность, повышенные трансаминазы, остеопороз,гипоплазия зубной эмали. Также описаны различные нервнопсихические нарушения – дистимия (подавленное психическое состояние,субдепрессия), периферическая  нейропатия, атаксия и мигрени. Обследование на целиакию должно быть проведено, если не выявлено других объяснений симптоматики.
Целиакия может быть ассоциирована с аутоиммунными расстройствами, такими как тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунныймиокардит, идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, синдром Шегрена, системная красная волчанка, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз, воспалительные заболевания кишечника, системные и кожные васкулиты. Привыявлении этих заболеваний показано обследование на целиакию.
Комментарии экспертов: Модификация текущих диагностических критериев – всегда ли необходима дуоденальная биопсия?
Обнаружив, что целикия выявляется недостаточно, некоторые авторы предложили модифицировать текущий золотой стандарт диагностики и разрешить ставить диагноз на основании серологии. В 2012 году гайдлайн Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) зафиксировал, что дуоденальная биопсия не обязательна для детей и подростков с клиническими проявлениями и повышением уровня анти tTg более чем в 10 раз от верхней границы нормы, так как вероятность атрофии ворсин у таких пациентов очень высока. Например, проспективное исследование 97 детей и 227 взрослых с целиакией, подтвержденной биопсией, показало повышение анти tTG у 95% детей и у 53% взрослых. Гайдлайн предлагает подтверждать позитивные  анти tTG тесты при помощи взятой отдельно пробы на антитела к эндомизию. При положительном результате обоих тестов  также советуется пациенту провести HLA типирование для дополнительной уверенности в диагнозе.
Комбинировать серологические тесты рекомендуют в связи с тем, что анти tTg более чувствительны, а антитела к эндомизию более специфичны при целиакии. Комбинация серологических тестов также показало себя эффективной для повышения выявляемости целиакии у взрослых пациентов.
Использование дополнительно  anti-DGP и комбинация 3 или 4 серологических тестов имеет более высокую негативную и позитивную предсказательную ценность при диагностики целиакии. Исследование на 149 пациентах с целиакией (119 группа контроля) показало, что комбинация 4 тестов (anti-DGP IgA, anti-DGP IgG, anti-tTG IgA and anti-EMA IgA) в сравнении с биопсией имеет позитивную предсказательную ценность 99% и негативную 100% ретроспективно. При исключении из тестов anti-EMA IgA большой разницы в результатах не выявлено (99% и 98% соответственно). Данные этих исследований выглядят многообещающе, но насколько сочетание серологических тестов позволит полностью заменить дуоденальную биопсию при целиакии, необходимо продолжить уточнять на еще больших популяциях пациентов. Пока исследований недостаточно, чтобы установить, что негативный результат комбинации серологических тестов также точен как нормальная биопсия для полного исключения целиакии. Поэтому для асимптоматичных пациентов с низкими титрами антител всегда требуется биопсия для подтверждения или исключения целиакии  в связи с риском ложно-негативных результатов серологии. Биопсия также дает и дополнительную диагностическую информацию, в частности выраженность морфологических нарушений. Тем самым биопсия может быть использована как точка сравнения с последующими биопсиями, особенно  у пациентов с персистирующими и  рецидивирующими симптомами. Таким образом в настоящий момент для большинства пациентов биопсия остается важнейшим методом диагностики целиакии.

Диагностические дилеммы при установленной целиакии.

Большинство пациентов испытывают клиническое улучшение на фоне безглютеновой диеты. Но у 5% отмечается резистентная к диете  целиакия, которая устанавливается при сохранении клиники или серологических и/или гистологических отклонений на фоне диеты в течение 12 месяцев. Причины могут быть следующие:
·        Несоблюдение строгой диеты
·        Неправильный диагноз
·        Рефракторная  целиакия
·        Язвенный еюнит или кишечная лимфома
·        Сопутствующие гастроинтестинальные заболевания

Несоблюдение строгой диеты.

Хотя скорость реакции варьируется, около 70% пациентов отмечают клиническое улучшение уже через 2 недели диеты. Наиболее частой причиной сохранения симптомов является несоблюдение диеты (часто ненамеренное). Общие причины ненамеренного несоблюдения диеты являются недостаточные знания о глютеносодержащих продуктах, неинформативные этикетки на продуктах, перекрестная контаминация глютеном во время приготовления пищи на дому или при перекусах вне дома.
Употребление глютена может быть уточнено при тщательном ведении пищевого дневника. Тем не менее, бывает тяжело избежать глютена, так как следовые количества могут содержаться в продуктах, которые обозначены как свободные от глютена, причем нормирование глютена в различных странах отличается. Например, законы, регулирующие информацию на упаковке продуктов в Австралии и Новой Зеландии, называет продукт «свободным от глютена», если глютен в нем не поддается определению (граница чувствительности 3 доли на миллион) и в нем нет ингредиентов, полученных из овса и солода. Текущие международные стандарты, которые были приняты в 2008 году,  обозначают продукт как свободный от глютена при количестве глютена менее 20 долей на миллион. Такое определение было поддержено Евросоюзом и США. Таким образам, продукты «свободные от глютена» из США или Европы будут признаны неудовлетворительными по качеству в Австралии.
Кроме того пациенты включают в списки разрешенных для себя продукты на основании списка их ингредиентов, а не на основании тестирования на глютен, что часто является причиной срыва диеты.
Между тем абсолютное исключение глютена не всегда является необходимым. Согласно современному уровню знаний употребление глютена до 10 мг/день приемлемо для большинства пациентов, хотя некоторые пациенты требуют уровень глютена близкого к нулю.
Приверженность диете может быть оценена разными методами – консультации диетолога, гастроэнтеролога, серология, биопсия, специальные опросники. Удаление глютена из диеты приводит к постепенному уменьшению уровня антител с обычной нормализацией через 3-12 месяцев. Сохранение антител дольше года предполагает контаминацию пищи глютеном.  Хотя серология может быть использована для мониторинга приверженности к диете, небольшие количества глютена могут не определится, а также остается неясным оптимальный срок для проведения тестирования после начала соблюдения диеты. Кроме того, исчезновение антител не обязательно говорит о полном восстановлении слизистой кишечника. Одно из исследований показало, что у 44% пациентов с нормальным уровнем tTG IgA через год диеты сохранялась атрофия ворсинок.  Восстановление ворсинок происходит значительно позже, чем клиническое и серологическое улучшение, и может закончиться полностью через месяцы и даже годы. Так как неполное морфологическое восстановление связано с повышенным риском лимфомы, патологии костей и развитием рефрактерной целиакии некоторые гайдлайны предлагают контрольную биопсию для взрослых через 2 года диеты.

Рефрактерная целиакия.

Рефрактерная целиакия – это редкое осложнение, при котором сохраняются проявления нарушенного переваривания пищи и атрофия ворсин на фоне безгютеновой диеты в течение более 6 месяцев и отрицательных результатах серологического обследования. Выделение  рефрактерной целиакии важно тем, что при этом состояние требуется специфическая терапия (глюкокортикоиды и иммуносупрессоры). Клинически рефрактерная целиакия предполагается при наличие тяжелой мальабсорбции (индекс массы теламенее 18%), протеинтеряющей энтеропатии (90%) и эндоскопических признаков язвенного еюнита (70%). Фенотипирование интраэпителиальных лимфоцитов при помощи проточной цитометрии позволило выделить два типа рефрактерной целиакии.

Язвенный еюнит и лимфома.

Язвенный еюнит и энтеропатия-ассоциированная  Т-клеточная лимфома – редкие осложнения целиакии и должны быть приняты во внимание у пациентов с рефрактерной целиакией, не отвечающей на лечение. Оба состояния имеют схожие клинические проявления и общий патогенез, в основе которого находится аномалия Т-клеточного звена. Язвенный еюнит характеризуется наличием множественных хронических малосимптомных язв чаще всего в тощей кишке, которые могут осложняться стриктурами и рецидивирующейнепроходимостью кишечника. Признаками лимфомы являются множественная ульцерация и узелки в проксимальных отделах тонкой кишки. Оба состояния клинически проявляются периодической болью в животе, потерей массы тела и жидким стулом, несмотря на приверженность безглютеновой диете. Лихорадка и ночная потливость вероятны при лимфоме.
Начальное обследование при подозрение включает в себя КТ- или МРТ-энтерографию + гастроскопию. Капсульная эндоскопия – чувствительный метод для оценки тонкокишечной патологии и может быть использована, если не выявлено патологии при ФГДС. При подозрение на лимфому дополнительно может быть использована позитронно-эмиссионная томография и энтерография с биопсией. Если результаты предшествующего обследования противоречивы, может потребоваться хирургическая трансмуральная биопсия кишки.

Сопутствующие гастроинтестинальные нарушения.

Определенные состояния могут быть ассоциированными с целиакией и определять сохранение клинических проявлений, несмотря на приверженность безглютеновой диете:
·        Синдром раздраженной кишки
·        Непереносимость лактозы или фруктозы
·        Воспалительные заболевания кишечника
·        Микроскопический колит
·        Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
·        Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
Ассоциация целиакии и и синдрома раздраженной кишки  широко известна. По данным метаанализа симптомы, типичные для CHRобнаруживаются у 40% пациентов с целиакией. Сходная патофизиология возможна так, как висцеральная гиперчувствительность и дисмоторика отмечается при  обоих состояниях. Тем не менее, обязательное исключение других причин персистенции клинических проявлений рекомендуется. Учитывая возможное проявление лактазной недостаточности, в первые 6 месяцев безглютеновой диеты (пока восстанавливается дисахаридазная активность щеточной каемки ворсинок кишечника) рекомендуется исключение лактозы.Ретроспективный анализ 455 историй болезни пациентов с целиакией показал коэффициент распространенности болезни Крона 8.49 и   язвенного колита 3.56. Микроскопический колит ассоциирован с 4% случаев целиакии. Он должен быть заподозрен при наличии диареикак основного симптома и важно то, что для этого состояния разработана специфическая терапия.
Во время отдельного исследования 66 пациентов с целиакией и хронической диареей у 20 была выявлена внешнесекреторная недостаточность панкреас, подтвержденная низким уровнем эластазы-1 в кале. У 18 пациентов клиническое улучшение наступило после назначения ферментных препаратов.
Наличие взаимосвязи между целиакией и синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке также предполагается, хотя два исследования по эффективности рифаксимина показали неоднозначные результаты.

Прогнозы на ближайшие пять лет.

 
Диагностика.

 

Текущие алгоритмы диагностики целиакии, основанные на серологических исследованиях и дуоденальной биопсии очень зависят от наличия глютена в диете. При оценке пациентов с предшествующей безглютеновой диетой возникает диагностическая неопределенность. Данную проблему могут помочь обойти новые тесты, допускающие укороченный период провокации глютеном. В отличие от серологических тестов Т-клетки памяти CD4 могут быть простимулированы к размножению малым количеством антигена. Эти клетки  — ключевые в активации иммунологических механизмов, приводящих к повреждению эпителия кишки. Обнаружение глиадин-специфичных CD4 клеток памяти может быть использовано для создания лабораторных методов, чувствительных даже у пациентов на диете. Короткие курсы провокации (3 г глютена в день три дня подряд) повышают количество глиадин-специфичных CD4 клеток в организме, при этом не ухудшая значительно клиническое состояние. Потенциалом обладают также методики, основанные на высвобождение цитокинов и лимфопролиферативном ответе. При введение в клиническую практику эти методики обещают чувствительность и специфичность выше, чем у современных алгоритмов. Как диагностический тест у пациентов с подозрением на серонегативную целиакию предложена методика определения антител в супернатанте материала из двенадцатиперстной кишке, полученном при биопсии, после инкубации с глиадиновыми пептидами. Физиологической основой данного подхода является факт, что специфические для целиакии антитела продуцируются в слизистой тонкой кишки и могут быть выявлены в слизистой в виде депозитов.

Без гастроскопии?

Ранее обсуждались подходы к диагностике целиакии на основании лишь серологических методов. Они неизбежно будут предметом будущих исследовании и попыток обойти этап эндоскопии, особенно у детей или при недоступности эндоскопических технологий. При этом, надо понимать, что безглютеновая диета дорога, накладывает психосоциальные ограничения и влияет на качество жизни. Назначение этой диеты требует высокой степени диагностической определенности.
Случайное употребление глютена должно становиться реже.
От прогнозов к пожеланиям – мы надеемся на продолжение работы по улучшению маркировки и тестированию безглютеновых продуктов. 20 ppm (миллионных долей) – эта граница определена Codex Alimentarius Committee (международный комитет по пищевым продуктам при ООН и ВОЗ) и является референсным стандартом для пищевой индустрии. Последнее европейское исследование показало, что в 99.5% проверенных безглютеновых продуктов содержат концентрацию глютена менее 20 мг/кг.
Кроме того, случайная контаминация глютеном во время приготовления блюд может быть причиной сохранения симптомов.

Ранняя диагностика.

Улучшения в раннем выявлении целиакии могут быть достигнуты обучением работников здравоохранения, ранним использованием серологических  тестов при соответствующей клинике и расширением общественного признания проблемы целиакии.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *